依维莫司性子、用处与出产工艺
依维莫司是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司，属于搅扰细胞通信避免肿瘤细胞成长的激酶类药物，是一种口服哺乳植物雷帕霉素(mTOR)按捺剂，以往临床上首要用来防备肾移植和心脏移植手术后的排挤反映。今朝也可用于医治已利用过两种按捺血管内皮成长因子受体激酶按捺剂：舒尼替尼（Sutent,辉瑞制药）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制药）的初期肾癌患者，并且毒副感化较轻微。
舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶按捺剂（感化于多种细胞靶位），而依维莫司则阻断哺乳植物雷帕霉素标靶（mTOR）的专注卵白质，搅扰癌症细胞的成长、分解和代谢。此mTOR路子在一些人肿瘤内调理非常。依维莫司与细胞内卵白质FKBP-12连系，构成按捺络合物，从而按捺mTOR激酶活性，同时下降mTOR的下流效应物S6核糖体卵白激酶（S6K1）和真核延长因子4E连系卵白（4E-BP）的活性。另外依维莫司按捺低氧引诱因子（如HIF-1）的抒发和下降血管内皮成长因子（VEGF）的抒发，体内外研讨均显现可下降细胞增生、血管天生和葡萄糖摄取。
备注：
1，mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，P13K/AKT的下流产品。
2，西罗莫司又称雷帕霉素。
依维莫司大环内酯类抗体按耐剂；依维莫司是雷帕霉素的并衍生物。依维莫司按耐细胞膜核因素介导的淋疤细胞膜核繁衍。
依维莫司可与胞内卵白FKBP12连系构成按捺性的复合体mTORC1，该复合体可按捺mTOR的活性。mTOR旌旗灯号通路的按捺可致使转录调理因子S6核糖体卵白激酶（S6K1）和真核生物延长因子4E连系卵白（4E-BP）的活性下降，从而搅扰细胞周期、血管重生、糖酵解等相干卵白的翻译和分解。另外，依维莫司还具备必然的抗肿瘤功能，可在体内外按捺实体瘤的糖酵解。
雷帕霉素靶份子（mTOR）的激活会增进肿瘤细胞的增殖及存活，同时还能引发内皮细胞中的血管源性路子旌旗灯号传导。雷帕霉素与细胞内卵白连系的产品---FK506-binding protein 12 (FKBP12)，由此构成的卵白药物复合物能按捺mTOR激酶的活性。雷帕霉素同时具备免疫按捺、抗真菌、抗病毒、血管掩护、抗肿瘤活性等感化，但其首要的利用是取其免疫按捺感化，在1999年就被美国FDA核准用于器官移植的抗排异医治。很多雷帕霉素的衍生物已被分解，首要目标是为了改良其药物特征，这些尽力同时也致使了静脉利用于医治肾癌的驮瑞塞尔(temsirolimus)及口服利用的依维莫司(everolimus)发明和研讨。2003年依维莫司在欧洲被核准用于医治器官移植后排异反映，并以商品名Certican推向市场。
肾癌占癌症的2~3% ，肾癌初期之外科手术为主，初期则以化疗为主，对化疗和放疗反映常常欠佳，实在，零丁利用白介素2或连系阿尔法搅扰素有关的免疫疗法因为其毒性及遍及较差的医治反映使其在临床利用受限。
肾细胞癌是最罕见的肾癌范例，病发于肾小管上皮细胞。凡是，这类患者体内的癌细胞对放疗和化疗等规范疗法会产生抵当性，从而使大大都人经由过程肾脏摘除到达医治目标。若患者的癌变部位仅限定在肾脏，60-70%的人保存期可到达5年，但癌细胞一旦产生转移，则患者保存期将会大幅下降。
2009年3月30日，诺华公司原免疫按捺药物依维莫司（everolimus，Afinitor）用于肾癌取得美国FDA核准。研讨成果显现，依维莫司可较着增添癌症病人的无停顿保存期，对经舒尼替尼或索拉非尼医治有效的初期肾细胞癌病人，依维莫司供给了一个新的医治挑选。
2009年8月，欧盟委员会已核准诺华出产的Afinitor(依维莫司)片剂用于初期肾细胞癌(RCC)患者的医治，欧洲医学肿瘤学会、欧洲泌尿学会（EAU）、西班牙肿瘤泌尿生殖小组（SOGUG）、欧洲癌症研讨和医治构造（EORTC）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的医治指南和英国共鸣性指南等欧洲几项权势巨子医治指南停止更新，保举Afinitor作为初期肾癌患者的二线医治药。
Everolimus (RAD001, SDZ-RAD)是一种mTOR按捺剂，感化于FKBP12，在无细胞实验中IC50为1.6-2.4 nM。Everolimus 可引诱细胞凋亡及自噬并按捺肿瘤细胞的增殖。
| Target | Value |
FKBP12
(Cell-free assay)
|
1.6-2.4 nM
|
mTOR (FKBP12)
(Cell-free assay)
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1.6 nM-2.4 nM
|
离体, 与Rapamycin相比，Everolimus 有着按耐抗体生态学。Everolimus与稳固化的FK 506进行合作性连接到生态学素化的FKBP12上，IC50为1.6 nM-2.4 nM,且感召于BALB/c和CBA小鼠脾脏组织神经神经内部核，按耐双边MLR，IC50为0.12 nM-1.8 nM。Everolimus 感召于VEGF诱惑的HUVEC繁衍和bFGF诱惑的 HUVEC繁衍，有着抗心动脉血管天生丽质/心动脉血管然而，IC50分离为0.12 nM和 0.8 nM。最新头条专题研讨呈现Everolimus按耐BT474 组织神经神经内部核系和原发性乳腺炎癌癌组织神经神经内部核的全数组织神经神经内部核和干组织神经神经内部核，感召于原发性乳腺炎癌癌的全数组织神经神经内部核时IC50为 156 nM，感召于BT474组织神经神经内部核的全数组织神经神经内部核时，IC50为71 nM。还有就是, Everolimus和Trastuzumab联用，显眼增强对癌症干组织神经神经内部核成长期的按耐感召，按耐率前进50%上面。
Everolimus (0.1 到 10 mg/kg)按捺B16/BL6玄色素瘤的原代成长和淋逢迎转移，伴跟着全数血管数下降，这类感化存在剂量依靠性。 Everolimus感化于照顾BT474干细胞移植瘤植物模子，与对比组比拟（体积为698 mm
依维莫司
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