依鲁替尼性子、用处与出产工艺
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）按捺剂，用于医治慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具备难治愈性和易复发性，经常使用的化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反映。依鲁替尼可与B淋巴细胞构成、分解、信息通报和保存所必需的BTK 靶向性连系，不可逆地按捺BTK的活性，有用按捺肿瘤细胞的增殖和存活；且口服后接收敏捷，1～2h达最大血药浓度，不良反映属于1或2级，将成为医治CLL和MCL的新挑选。
2013年11月13日，美国食物药品办理局（FDA)加快核准了Pharmacyclics公司和美国强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于医治一种罕有的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤（MCL）。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）按捺剂类初创新药，于2013年2月被FDA授与冲破性医治药物资历，并别离于2013年11月13日和2014年2月12日核准为MCL和CLL的医治药物。该药经由进程与靶卵白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）挑选性地共价连系, 不可逆性地按捺BTK, 从而有用地禁止肿瘤从B细胞迁徙到顺应于肿瘤成长环境的淋巴构造。
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慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）是因形状成熟的淋巴细胞不可以或许一般凋亡，反而在淋巴构造中克隆性增殖而激发的一种慢性血液体系恶性肿瘤。CLL有一定的家属遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，NHL）中较罕有的一种。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕有的B细胞NHL，约占全数NHL的5%～10%，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性。MCL不易诊断，约85%的患者确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期；且易复发，是远期保存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋逢迎肿大、胃肠道累及和对神经体系的浸润。
今朝CLL的一线医治计划是FCR计划，即氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）和利妥昔单抗（R）三者连系医治的计划，该计划有一定疗效，但无疾病停顿保存率为38%，3或4级不良反映时有发生。
MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，但是对惯例化疗药大多不敏感，固然已有较多药物用于医治，但患者的总保存期并不较着耽误[5]；虽然也接纳药物与单抗连系化疗的计划医治MCL，但毒性较大，传染发生率约为14%，3～4级不良反映发生率高达87%。是以，可行的医治计划和高效宁静的药物有待推出。
依鲁替尼(Ibrutinib)最早由因绘制“人类基因组图谱”而著名的美国塞莱拉基因手艺公司(Celera Genomics)开辟, 2007年由那时在塞莱拉任职的潘峥婴（现为北京大学深圳研讨生院特聘研讨员）以第一作者颁发了研发依鲁替尼的进程，（ChemMedChem 2 (1): 58–61），但因为Celera资金和资本题目，2006年Celera将该药的开辟权让渡给加州的Pharmacyclics公司。虽然Pharmacyclics公司那时处于非常坚苦的阶段，股票最低时只要0.64美圆，面对摘牌和停业边缘，但公司办理层仍是想法召募到资金, 只花了200万美圆的首付，外加100万股股票和未来发卖提成及里程碑付出的权力金，就拿下了Ibrutinib。2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen）经由进程先期付出1.5亿美圆而取得与Pharmacyclics公司协作开辟的权力,一旦新药临床实验胜利并且获批上市，Pharmacyclics制药公司将总计取得9.75亿美圆支出，两边还将配合分享发卖所得。在买卖颁布发表时，Pharmacyclics股票只要12美圆，市值只要几个亿美圆。成长至今，它的股票已是123美圆，市值90.5亿美圆。
B细胞抗原受体（BCR）的旌旗灯号通路是浩繁肿瘤成长和播散的关头驱动者。BTK作为BCR旌旗灯号肽不可或缺的到场者，对B淋巴细胞的构成、分解、信息通报和保存相当首要。BTK是BCR通道可辨认的旌旗灯号肽份子，当该旌旗灯号肽份子穿过B淋巴细胞外表受体时，B淋巴细胞完成转运、趋化性和黏附感化的必需通道被激活，这为B细胞恶性肿瘤的构成供给了方便。
依鲁替尼是一种小份子的BTK按捺剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）挑选性地共价连系，不可逆地按捺BTK的活性，进而按捺BCR旌旗灯号通路的激活，有用禁止肿瘤从B细胞迁徙至适合肿瘤成长的淋巴构造，削减B 细胞恶性增殖并引诱细胞的凋亡，从而阐扬医治CLL和MCL的感化。非临床研讨标明依鲁替尼可以或许按捺恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。
依鲁替尼首要经由进程细胞色素P450（CYP3A 和少局部的CYP2D6）代谢，代谢后发生多种代谢产品。此中，有用代谢产品PCI-45227是一种对BTK具备按捺活性的二氢二醇物资。与依鲁替尼比拟，这类代谢物对BTK 的按捺感化更强，约是依鲁替尼的15倍。在不变状况下，PCI-45227 的均匀代谢率为1～2.8。
依鲁替尼的表观断根率（CL/F）约为1 000 L/h，半衰期（t1/2）为4～6 h。依鲁替尼在体内首要以代谢产品的情势存在，随粪便排挤体外。经由进程给安康受试者口服喷射性14C 标记的依鲁替尼，发明近90%的喷射物在168 h 内消弭，此中大多（约80%）随粪便排挤，近10%随尿液排挤，约1%以真相随粪便排挤。
依鲁替尼的消弭不会随春秋（37～84 岁）和性别而发生变更，但在中度肝毁伤患者体内其体系性裸露量较安康受试者高6倍。
以4-苯氧基苯甲酸(1)为质料，经氯代、与丙二腈缩合、甲基化及与水合肼环合制得中心体5，5与甲酰胺环合获得化合物6，6经Mitsunobu 反映及脱Boc掩护基制得中心体8，中心体8与丙烯酰氯反映获得依鲁替尼。
图1为野生分解依鲁替尼化学反映线路图。
外洋专利: WO2008039218（化合物）；WO2013003629（用处）
美国专利号码: 7514444, 7718662 专利有用期: 2026年12月
国际专利: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
依鲁替尼
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